Financial support: This study was supported by a grant from the National Research Foundation of Korea funded by the Ministry of Science, ICT & Future Planning (grant NRF-2013R1A1A1A05004354).
Tuberculous meningitis (TBM) is the most fatal form among various types of tuberculosis. It is also the most difficult form for diagnosis. The prevalence of TBM is still high in South Korea compared to that in Western countries. TBM should be differentiated from viral or bacterial meningitis. However, diagnosing TBM is challenging. Clinical samples obtained from cerebrospinal fluid (CSF) are paucibacillary that decreases the sensitivity of mycobacterial diagnostic tests such as acid-fast bacilli (AFB) and
결핵성 수막염은 전체 결핵 중에서 가장 진단이 어렵고 예후가 좋지 않은 형태로 알려져 있다[
우리나라는 현재 경제 수준에 비해서 아주 높은 결핵 유병률을 유지하고 있는 상황이다. 2012년 WHO 자료에 따르면 우리나라의 결핵발생률은 인구 10만명당 108명으로 이웃 타이완 10만명당 68명, 일본 10만명당 19명보다도 높으며, 미국 10만명당 3.6명에 비해서 약 30배 높은 유병률을 보이고 있다[
임상증상은 아주 다양하고 비특이적이여서 증상만으로 결핵성 수막염을 의심하고 진단하기는 무척 어렵다. 그러나, 증상 발현 시점과 증상의 진행양상 등은 감별진단에 도움을 줄 수 있다. 일반적으로 세균성 수막염에 비해서 증상 발현 기간이 5-7일정도로 긴 경우가 많다. 뇌신경 마비도 약 30% 정도로 알려져 있으며, 약 10%에서는 척수를 침범하는 것으로 알려져 있다. 경련은 어른에서 비교적 드문 것으로 알려져 있다[
결핵성 수막염 환자의 약 50%에서 중추신경 이외에서 결핵의 증거가 있는 경우가 있으므로[
결핵성 수막염 환자에서 일반적인 뇌척수액의 백혈구 수치는 100-1000 cells/mm이고 림프구가 우월하게 나오는 것으로 알려져 있다[
결핵성 수막염 환자에서 뇌척수액에서 AFB (Acid-Fast Bacillus) 도말 양성률은 5-25% 정도로 알려져 있다[
결핵성 수막염 환자에서 뇌척수액에서
최근에 개발된 Xpert MTB/RIF 검사는 rpoB gene을 타켓으로 자동화된 기계에 의한 semi-nested PCR (통상적인 nested PCR은 outer primer set로 시행한 첫번재 PCR 산물을 2번째 inner primer set으로 PCR을 하기 위해서 옮기는 과정이 필요하지만, semi-nested PCR의 경우 inner & outer primer sets을 합쳐서 한번에 PCR을 수행하기 때문에 non-stop, single-tube PCR이 가능함) 방법을 이용하는 검사이다. 배양 양성 폐결핵 환자를 대상으로 시행한 대규모 연구에서 도말 양성 환자에서 민감도 98%, 도말 음성 환자에서 민감도 73%로 특히 도말 음성 폐결핵 환자를 빨리 진단할 수 있는 유용한 검사이다[
Adenosine deaminase (ADA)는 5-10 IU/L를 결정점으로 했을 때 민감도가 44-100%, 특이도가 75-100%로 연구에 따라서 다양하게 보고되고 있다[
최근 interferon-gamma releasing assay (IGRA)가 폐외결핵 환자의 진단에 보조적인 진단방법으로 도움을 줄 수 있다는 보고가 있다. 최근에 20개의 폐외결핵환자에서 IGRA를 시행한 연구를 메타분석한 자료에 따르면 QuantiFERON-GOLD or QuantiFERON-In-Tube와 T-SPOT.
통상적으로 감염성 수막염이 의심되는 경우 뇌척수액 검사를 통해서 바이러스성 수막염과 세균성 수막염을 감별한다. 즉, 뇌척수액세포증가증에서 호중구가 우세, 뇌척수액에서 높은 단백질 농도와 낮은 당농도 등의 소견이 있을 때 세균성 수막염의 가능성이 더 높은 것으로 판단한다. 그러나, 우리나라와 같이 결핵성 수막염의 유병률이 높은 지역에서는 결핵성 수막염이 중요한 감별 진단이 되고, 이러한 결핵성 수막염의 뇌척수액 소견은 바이러스와 세균성 수막염의 중간 정도의 이상소견을 보이면서 바이러스성 또는 세균성 수막염과 유사한 뇌척수액 소견을 보이는 경우가 많다(
결핵성 수막염에서는 일차약 용량은 폐결핵과 동일한 용량을 사용한다. 결핵성 뇌수막염의 급성기에는 수막의 염증이 심하기 때문에 결핵 약제들이 혈액뇌장벽을 잘 통과할 수 있지만, 염증이 소실되면 일부 약제들은 통과를 하지 못하여 효과가 떨어지는 것으로 알려져 있다. Isoniazid (INH), pyrazinamide (PZA)는 혈액뇌장벽을 잘 통과하며, rifampicin (RFP), streptomycin (SM)은 혈액뇌장벽을 잘 통과하지 못하지만 수막에 염증이 있을 때는 치료수준에 도달한다. 용량은 INH의 경우 5 mg/kg 이상 사용을 추천하는 경우도 있지만, 통상적인 INH 용량으로 뇌척수액에서 결핵의 MIC에 10-15배 이상이 유지되고, 고용량의 INH를 사용했을 때 결핵성 수막염 환자의 예후가 향상된다는 연구가 부족하다. 그러므로, 결핵성 수막염에서는 INH 용량은 폐결핵과 동일한 용량이 추천된다. Moxifloxacin의 경우 혈액뇌장벽을 비교적 잘 투과한다. 최근 결핵성 수막염 환자를 대상으로 고용량 moxifloxacin (400 mg vs. 800 mg)과 RFP(450 mg vs. 600 mg)의 안정성과 생존율 향상을 평가한 임상 2상 연구에서 두 약제 모두 고용량 투여 시 안정성에 문제가 없었고, 특히 고용량 RFP(600 mg)를 정맥으로 투여했을 때 증명하였다[
기본적인 치료 처방은 결핵약제에 감수성이라면 폐결핵과 동일하다. 즉 결핵성 수막염 환자에서 첫 2개월 동안은 INH, RFP, PZA 그리고 EMB를 주며, 약제 감수성결핵으로 확인된 환자에서는 INH와 RFP 두 가지 약제를 7-10개월 동안 유지하는 것을 추천한다. 한편, 스테로이드 보조적 사용의 이득에 대해서는 논란이 있지만, 이전에 베트남에서 시행한 결핵성 수막염에서 스테로이드 사용에 대한 무작위 대조연구에서 스테로이드 사용의 이득이 증명되면서 모든 단계의 결핵성 수막염환자에서 스테로이드 사용을 권장한다[
폐외 결핵의 경우 감수성이 있는 항결핵제를 씀에도 불구하고 치료 도중 기존의 결핵 병변이 커지거나 새로운 결핵 병변이 생기는 현상, 즉 역설적 반응(paradoxical response)이 20-30%에서 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다[
폐외 결핵 중에서 결핵성 수막염에서도 이러한 역설적 반응이 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다. 결핵성 수막염의 빈도는 역설적 반응의 정의와 면역저하 환자인지 등에서 따라서 다양하게 빈도가 보고되고 있다. 결핵성 수막염에서 역설적 반응은 (1) 뇌기저 삼출액(basal cerebral exudate) 형태 (2) 뇌혈관염과 경색(cerebral vasculitis and infarctions) 형태 (3) 수두증(hydrocephalus) 형태 (4) 결핵결절(tuberculoma) 형태로 나눌 수 있다[
결핵성 뇌수막염에서 역설적 반응이 나타났을 때, 앞서 언급한 바와 같이 내성 결핵이나 약물 순응도 문제가 배제된다면 항결핵제를 교체할 필요는 없고 면역조절약제(immunemodulating drug)을 경우에 따라서 사용해 볼 수 있다. 일반적으로 결핵성 수막염 환자에서는 스테로이드를 보조적으로 사용하는 것이 추천되고, 이러한 스테로이드 사용이 초기에 생길 수 있는 역설적 반응을 완화시키는데 도움을 줄 것이라고 간주되어왔다. 그러나, 실제로 이러한 통상적인 스테로이드 사용이 역설적 반응의 빈도를 낮추는지, 또는 역설적 반응이 생겼을 때 스테로이드를 다시 사용하거나 증량하는 것이 도움을 줄 수 있는지에 대해서는 논란이 있다. 실제로 스테로이드 투여와 위약을 투여하면서 항결핵제를 사용한 후 뇌자기공명영상 변화를 추적한 무작위 투여 임상연구에서 양군간에 뇌자기공명영상상 결핵결절(tuberculoma) 형성은 동일한 것으로 보고하였다[
결핵성 수막염은 여전히 우리나라에서 세균성 또는 바이러스성 수막염이 의심되는 환자에서 중요한 감별진단이다. 최근 여러 감염질환의 진단기술의 발달에도 불구하고 아직까지 결핵성 수막염의 진단을 위한 민감도와 특이도가 높은 검사법은 부족하다. 최근 개발된 Xpert TB/RIF 검사와 혈액과 뇌척수액에 존재하는 림프구를 이용한 IGRA 검사가 도움이 되는지에 대해서는 추시 연구가 필요한 상황이다. 결핵성 수막염 치료는 일반 결핵 치료와 유사하지만, 스테로이드를 보조적으로 사용하는 것이 추천된다. 또한, 결핵성 수막염은 치료 도중 여러 형태의 역설적 반응이 드물지 않게 나타나게 되고 이러한 경우 면역조절제를 보조적으로 투여하는 것이 도움이 되는 경우가 있다.
Cerebrospinal fluid profile according to various organisms.
Paradoxical response of base cerebral exudates type. A 47-year-old non-HIV-infected patient was diagnosed for microbiologic confirmed TB meningitis. After 12-week anti-TB therapy, visual impairment occurred. Coronal (A) and axial (B) enhanced T1-weighted image revealed a diffuse enhancement in the suprasellar cistern. Paradoxical TB optochiasmatic arachnoiditis was diagnosed and her visual acuity was partially improved without change of anti-TB therapy except ethambutol.
Paradoxical response of cerebral vasculitis and infarction type. A 55-year-old HIV-infected patient was diagnosed for microbiologic confirmed TB meningitis. After 8-week anti-TB therapy with anti-retrovial therapy, he was presented with acute onset left hemiplegia. Enhanced T1-weighted image revealed a diffuse enhancement in the suprasellar cistern (A). Diffusion image showed right internal capsular infarction (B). Paradoxical cerebral infarction associated with TB meningitis was diagnosed and his neurologic deficit was partially improved with adjuvant steroid use but neurologic sequelae remained.
Paradoxical response of hydrocephalus type. A 51-year-old non-HIV-infected patient was diagnosed for microbiologic confirmed TB meningitis. After 1-week anti-TB therapy with adjuvant steroid, hydrocephalus occurred (A). Paradoxical hydrocephus associated with TB meningitis was diagnosed. Despite of extraventricular drainage and anti-TB therapy with adjuvant steroid, her consciousness was deteriorated and eventually died at 10-week anti-TB therapy (B).
Paradoxical response of granuloma type. A 40-year-old non-HIV-infected patient was diagnosed for probable relapsed TB meningitis. Initial enhancement T1-weighted image revealed TB granuloma at posterior midbrain before anti-TB therapy (A). After 12-month anti-TB therapy, follow-up enhancement T1-weighted image showed decreased TB granuloma (B). After 15-month anti-TB therapy, diplopia developed again and follow-up enhancement T1-weighted image exhibited the reappearance of TB granuloma at posterior midbrain (C). Paradoxical granuloma formation during anti-TB therapy was diagnosed. Contiunation of anti-TB therapy without additional steroid use eventually resolved her neurologic deficit.