유도 단계에서 할 일은 최대한 빨리 목표 체온에 도달하는 것이다. 이를 위해, 저체온 유도기의 냉각 속도를 최대치로 설정할 뿐만 아니라, 보조적인 수단도 고려해야 한다. 얼음 주머니를 환자의 피부에 갖다 대거나, 냉장(약 4℃) 보관해 둔 생리식염수를 빠른 속도(약 20-30 mL/kg)로 주입해 볼 수 있다[11-14]. 목표 체온은 일반적으로 32-35℃로 설정하는데, 다음 장에 소개된 바대로, 질환에 따라 다를 수 있다. 목표 체온으로의 빠른 하강 속도 자체가 특별한 부작용을 유발한다는 보고는 없다. 하지만 심장 수축력이 감소된 환자의 경우에는 냉장 생리식염수의 과다 투여로 인해 폐부종이 발생할 수 있으므로 주의가 필요하다.

유지 단계에서는 목표 범위에 도달한 체온을 일정하게 유지해야 한다. 현실적으로, 목표 체온을 약간씩 벗어나는 것은 불가피하지만 그 편차가 최소화되도록 한다. 유지 기간은 질환에 따라 다를 수 있다. 심정지(12-24시간) 혹은 신생아 저산소 허혈뇌병증(72시간)처럼 뇌신경 보호 효과를 기대하여 저체온요법을 시행하는 경우에는 짧은 기간 동안 적용하는 것이 일반적이다[2-6]. 하지만 뇌부종이나 뇌압 상승의 치료가 저체온요법의 목표일 경우 1주일 이상 저체온 상태를 유지할 수도 있다[15-17].

재가온 시에는 천천히 일정한 속도로 체온을 올린다. 체온이 상승하는 동안 뇌혈관의 확장과 뇌혈류의 증가로 인하여 뇌압이 상승할 뿐 아니라 동반된 전신의 혈관 확장으로 인해 저혈압과 뇌관류압 저하가 발생할 수 있다[18-23]. 따라서, 뇌압 상승의 우려가 있을 경우에는 시간당 0.1℃ 이하의 속도로 재가온 속도를 낮추고, 뇌압 상승이 문제되지 않을 경우에는 시간당 0.25o C 이하의 속도로 재가온 속도를 설정하는 것이 일반적이다[8,24].

오한은 흔히 경험할 수 있는 부작용이다. 이로 인해 환자가 불편을 느낄 뿐만 아니라, 열 생성으로 인해 냉각이 어려워지고 산소 소모량 및 이산화탄소 생성 증대로 인한 대사적 스트레스가 초래되며 뇌압 또한 상승한다[31]. 따라서 오한을 조기에 확인하고 적절히 조절하는 것은 저체온요법에 있어서 매우 중요하다. 경미한 오한은 깨물근(master muscle), 목, 앞가슴 등에 국한되지만 심해지면 팔 전체로 진행하고, 악화될 경우 몸 전체로 퍼진다[32]. 이에 대한 예방법은, 보온 공기 담요 등을 이용하여 피부에 온기를 전달하고, acetaminophen, buspirone, magnesium sulfate 등을 투여하는 것이다[31]. 아울러 dexmedetomidine이나 아편유사제를 다음 단계로 쓸 수 있고, propofol도 효과가 있다[33-36]. 그럼에도 불구하고 오한이 조절되지 않을 경우에는 근이완제를 투여해 볼 수 있다[31]. 하지만 근이완제 적용 시 경련 발작이 겉으로 드러나지 않을 수 있으므로 이에 대한 모니터링이 필요하다.

서맥과 심근 수축력 저하로 인해 혈압과 심장박출량이 감소할 수 있다. 하지만 이 때문에 저체온요법을 중단해야 하는 경우는 드물고, 치명적인 부정맥이 생길 가능성도 매우 낮다[37]. 심전도상에서 PR interval과 QT interval이 길어지고, QRS complex widening이 생기며, Osborne J wave가 관찰될 수 있다[38]. 반면, 심근경색증이 동반된 경우, 저체온요법을 시행하면 혈류 재개에 기여하고 경색 부위의 크기를 줄임으로써 심근 기능 회복에 도움이 될 수 있다[39,40].

폐부종이 발생할 수 있으나 저체온으로 인한 심각한 폐부종은 드물다[41,42]. 심각한 폐부종은 저체온 보다는 신경성 폐부종(neurogenic pulmonary edema), 급성 호흡곤란증후군, 심장 기능 저하, 과도한 수액 투여에 의한 경우가 더 많다.

무력성 장폐색증, 위궤양, 간기능 저하, amylase와 lipase의 상승 등이 발생할 수 있다[42]. 또한, 인슐린 저항성으로 인한 고혈당이 초래될 수 있다[42].

저체온 시 소변량이 증가한다(cold diuresis). 이는 말초 혈관 수축으로 인해 central blood volume이 증가하고 또한 항이뇨호르몬의 분비가 감소되기 때문이다[43]. 이러한 이뇨 효과는 저혈량 상태에서도 발생할 수 있으므로 주의할 필요가 있다.

혈액 내 칼륨, 마그네슘, 인산, 칼슘 수치가 낮아지는 경우가 흔하다[44-46]. 재가온 시에는 저체온 상태와는 반대로 이러한 전해질 수치가 상승하므로 주의가 필요하다.

동맥혈 pH가 상승한다[47]. 이는 이산화탄소의 용해도 증가로 인해 동맥혈 내 이산화탄소 분압이 감소하며 물 분자의 수소 이온으로의 해리가 억제되기 때문이다[47]. 하지만 동맥혈 가스 분석기는 37℃ 상태에서 작동하기 때문에 검사상 나타난 pH 와 이산화탄소 수치는 저체온 상태인 체내의 실제 수치와는 다르다[48]. 37℃ 상태에서 검사한 pH와 이산화탄소 분압을 저 체온 상태일 때의 값으로 변환하지 않고 있는 그대로 환자에 게 적용하는 것은 alpha-stat이며 저체온 상태일 때의 값으로 보정하여 해석하는 것은 pH-stat이라고 한다[47,48]. pH-stat을 적 용하면 뇌 혈류량과 뇌압이 증가할 수 있고, alpha-stat을 적용 할 경우 뇌 혈류량과 뇌압이 감소할 수 있다[47]. 이 중 어떤 전 략을 선택하는 것이 바람직한가에 대해서는 논란이 있지만 특 정 방법을 취하는 것 자체가 환자의 치료나 예후 면에서 임상 적으로 큰 차이를 가져오는 것 같지는 않다[9,47,49].

백혈구의 이동력과 탐식력이 낮아지는 등 신체 면역력이 감소될 뿐만 아니라 세균 증식이 활발해질 수 있어 폐렴 등의 감염 위험이 높아진다[9,50-52]. 아울러, 저체온요법 중에는 열이 발생하더라도 겉으로 드러나지 않기 때문에 감염 상태를 발견하지 못할 수 있다. 하지만 이학적 진찰, 염증 지표, 세균 배양, 흉부 방사선 등의 검사 외에도 저체온 유도기 내의 물의 온도 변화를 통해 조기에 감염 여부를 감지할 수도 있다.

혈장이 제3구획(third space)으로 소실되고 이뇨(cold dieresis)에 따른 혈액량 감소로 인해 적혈구용적률(hematocrit)이 증가한다. 혈소판의 기능이 떨어지고 prothrombin time과 activated partial thromboplastin time이 증가되며 혈전 형성이 줄어든다[53-56]. 하지만 일반적 검사는 저체온 상태에서 이루어지는 것이 아니므로 이러한 이상이 간과될 수 있다.

저체온 상태에서는 약물대사와 배설이 감소되므로 진정제, 진통제, 근이완제 등의 약물 농도가 높아진다[57,58]. 따라서 이러한 약제를 중단하더라도 일반적인 경우보다 의식이 회복되기까지의 시간이 길어질 수 있으므로 이에 대한 이해가 필요하다.

심정지 후 혼수가 지속되는 환자의 저체온요법에 대한 다기관 무작위 대조 연구 결과가 발표되었다. 오스트리아의 The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group [2]은 심정지가 목격되고 초기 심전도 리듬이 심방세동 혹은 심실빈맥이며, 자발순환(restoration of spontaneous circulation)까지 소요된 시간이 60분 이내인 275 명의 환자들 중 137명을 대상으로 표면 냉각을 이용하여 32-34℃ 상태로 24시간 동안 유지하였다. 6개월 후, 저체온요법을 받은 군이 대조군에 비해 생존율과 기능적 회복률이 높았다. 호주의 Bernard 등[3]은 심정지 후 심실세동이 확인된 77명의 환자들 중 자발순환 후에도 혼수가 지속되는 43명을 대상으로 저체온요법을 적용하였다. 이 연구에서는 구급대원이 출동 현장에서부터 얼음 주머니를 이용하여 냉각을 시작하였고 병원에 도착한 후 표면 냉각을 통해 33℃ 상태로 12시간을 유지하였다. 저체온요법을 받은 군에서 기능적 회복률이 유의하게 높았고 생존율 또한 높은 경향을 보였다. 이후 발표된 메타분석에서도 number needed to treatment가 6으로서 심정지 환자들을 대상으로 한 저체온요법의 효과가 매우 우수함이 확인되었다[59]. 따라서 병원 밖 심실세동으로 발견된 후 자발순환이 회복된 후에도 혼수 상태가 지속되는 경우 32-34℃ 저체온요법을 12-24시간 유지하여야 한다[60,61]. 병원 밖 심정지 환자들 중 초기 심전도 리듬이 심실세동이 아닌 경우를 대상으로 한 대규모 무작위 대조 연구는 아직 발표되지 않았지만 여러 소규모 연구들에서 저체온요법의 우수한 치료 효과가 확인되었다[62-67]. 가이드라인에 의하면 병원 밖 심정지 환자들 중 최초 심장리듬이 전기적 무맥박 또는 무수축인 경우 저체온요법을 고려할 수 있다[60,61]. 아울러 병원 내에서 발생한 심정지 환자들을 대상으로 한 대규모 무작위 대조 연구는 없지만, 환자 대조군 연구의 결과에서는 통계적 의미가 있었다[59,68]. 따라서, 병원 내에서 심정지 환자가 발생하여 자발 순환이 회복된 후에도 혼수가 지속될 경우 최초 심장리듬에 상관없이 저체온요법을 고려할 수 있다[60,61]. 마찬가지로, 소아도 심정지 후 혼수가 지속될 경우 저체온요법을 고려할 수 있다[69]. 조기에 저체온을 유도하기 위해 구급 현장에서부터 냉각을 시작할 수 있고, 혈전용해술 및 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention)과 냉각을 병행할 수도 있다[30,70]. 심정지 상태에서 심폐소생술과 동시에 저체온요법을 시도하는 것 또한 생존율, 자발순환, 심장기능 회복률을 추가적으로 높인다고 보고된 바 있다[30,70-76]. 지역사회와 병원 단계에서 환자 이송 시스템을 개선하고 치료 프로토콜을 도입하면 치료 시작을 앞당길 수 있다[70]. 저체온요법을 받고 생존한 많은 수의 심정지 환자들이 일상 생활과 직업 활동이 가능할 정도로 회복될 수 있음을 고려할 때, 저체온요법을 포함하여 최대한 적극적인 소생술을 시행해야 하겠다[77].

출산 직후 질식에 의해 발생하는 신생아 저산소허혈뇌병증(perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy)에 대해 저체온요법이 뇌손상을 줄인다는 다기관 무작위 대조 연구 결과들이 발표되었다. The CoolCap trial은 생후 6 시간 이내의 저산소허혈뇌병증을 가진 234명의 만삭아들을 대상으로 두부에 씌우는 냉각 장치를 이용하여 34-35℃의 저체온 상태로 72시간 동안 유지하였다. 18개월 후, 전체 사망률과 심각한 장애 발생률 면에서는 치료군이 대조군에 비해 뚜렷한 장점이 없었지만, 뇌파 검사상 심한 배경파 억제(background suppression)나 경련을 보이지 않았던 환자들에 있어서는 저체온요법이 대조군에 비해 사망률과 장애 발생률이 낮았다[4]. Shankaran 등[5]은 생후 6시간 이내이면서 임신 36주 이상인 저산소허혈뇌병증 환자들을 대상으로 표면 냉각을 이용하여 33.5℃의 상태로 72시간을 유지함으로써 18-22개월째 사망률과 후유증이 현저하게 감소할 수 있음을 보여 주었다. The Total Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy (TOBY) trial은 임신 36주 이상의 신생아 저산소허혈뇌병증 환자들에게 표면 냉각을 이용하여 33.5℃의 상태로 72시간 동안 유지함으로써 18개월 후 사망률과 뇌성마비 등의 후유증이 발생할 위험성을 낮출 수 있음으로 보여 주었다[6]. 1,505명의 신생아를 대상으로 한 최근의 메타분석에서도 저체온요법 적용 시 사망률과 후유증 발생률이 현저하게 낮아짐이 확인되었다[78,79].

외상성 뇌손상 환자들을 대상으로 시도한 저체온요법이 뇌부종에 의한 뇌압을 낮추며 환자의 예후를 호전시킨다는 다수의 소규모 연구가 있었다[80]. 하지만 이러한 긍정적인 결과에 고무되어 시행한 성인 대상의 다기관 무작위 대조 연구에서는 저체온요법의 치료 효과를 확인할 수 없었다[81]. 그 이유로, 저체온요법의 시작 시점이 늦어졌기 때문이라는 비판이 있었다(목표 체온 33℃에 도달하기까지 평균 8.4시간 소요). 이에 대해, 목표 체온 도달 시까지 평균 4.4시간으로 짧게 소요된 연구에서도 저체온요법의 치료 효과는 확인되지 않았다[23]. 외상성 뇌손상에 의해 혼수 상태가 된 소아를 대상으로 하여 32.5℃ 상태에서 24시간을 유지한 연구 역시 저체온요법의 효과를 입증하지 못했다[82]. 이러한 일련의 연구들을 분석한 메타분석에 따르면 전체 무작위 대조 연구들을 종합하면 생존율과 기능적 회복률 측면에서 저체온요법이 유의하게 우월하였다[83]. 하지만 충분한 환자 수를 대상으로 한 다기관 무작위 대조 연구 결과만으로 분석을 해 보면 저체온요법이 일반 치료에 비해 오히려 열등한 경향을 띄었다[83]. 기대와 달리 대규모 연구에서 일반 치료에 비해 저체온요법이 우월한 효과를 보이지 못하는 이유로서, 재가온을 시행할 시점이 실제로는 뇌부종이 악화되는 시점이라는 점, 외상성 뇌손상의 기전은 심정지에 의한 뇌손상과는 기전이 다르다는 점, 수액 양과 혈압 조절 등 기본적인 처치가 미숙했다는 점 등이 거론되고 있다[8]. 대규모 연구들의 실패에도 불구하고 현재 각종 다른 조건하에서 외상성 뇌손상을 대상으로 한 또다른 연구들이 계속 진행 중이다.

수많은 뇌경색 동물 실험 모델에서 저체온요법의 치료 성과 가 충분히 증명되었음에도 불구하고[47], 아직까지 환자를 대상으로 한 연구들에서 명확한 뇌신경 보호 효과는 확인되지 않았다. The Copenhagen Stroke 연구는 발병 12시간 이내의 뇌경색 환자들을 대상으로 표면 냉각을 통해 35℃ 상태에서 6 시간을 유지하였으나, 생존율과 기능적 회복 면에서는 분명한 효과를 보이지 못했다[84]. The Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID) 연구는 발병 6시간 이내의 환자들에게 표면 냉각으로 32℃ 상태로 12-72시간을 유지하였다[85]. 후속 연구인 COOL AID II 연구는 발병 12시간 이내의 환자들을 대상으로 혈관내 냉각 기법으로 평균 77분만에 목표 체온인 33℃에 도달하여, 표면 냉각을 이용한 COOL AID I 에서 소요된 평균 3.5시간보다 짧았다[86]. The Intravascular Cooling in the Treatment of Stroke (ICTuS) 연구는 발병 12시간 이내의 환자들에게 혈관내 냉각을 통해 33℃ 상태에서 12-24시간 동안 유지하였다[87]. The Intravenous Thrombolysis Plus Hypothermia for Acute Treatment of Ischemic Stroke (ICTuS-L) 연구는 발병 6시간 이내의 환자들에게 혈관내 냉각을 적용하여 24시간 동안 유지한 연구로서 대상 환자들 중 3시간 이내의 환자들에게는 tissue plasminogen activator를 정맥 내로 주입하였다. 이러한 일련의 연구들은 각기 다른 대상자와 방식을 통해 저체온요법의 실행 가능성과 안전성을 보여 주었으나 환자 수 부족 등의 이유로 저체온요법이 뇌경색 환자들의 생존율과 기능적 회복을 개선시킨다는 뚜렷한 효과를 보여 주지 못했다.

반면, 저체온요법의 또 다른 치료 목표인 뇌부종과 뇌압 감소에 중점을 둔 연구들도 발표되었다[88]. 이들은 대부분 악성중대뇌동맥 영역 뇌경색 환자들에게 32-34℃ 상태의 저체온을 유도하여 뇌압 감소 효과가 있음을 보여 주었다[18,89]. 재가온 속도가 빠르면 반동성 뇌부종이 잘 발생하였고 이는 높은 사망률과 관련되었다[89].

발병 3시간 이내의 뇌경색 환자 1,600명에게 혈관내 냉각을 이용하여 24시간 동안 33℃ 상태로 유지한 후 3개월째 사망률과 기능적 회복률을 살펴 보고자 하는 다기관 2-3상 연구인 ICTuS 2/3 연구(ClinicalTrials.gov number, NCT01123161)와 발병 6시간 이내의 환자 1,500명에게 혈관내 또는 표면 냉각법으로 34-35℃ 상태에서 24시간 동안 유지한 후 3개월째 예후를 확인하고자 하는 다기관 3상 연구인 EuroHYP-1 연구가 현재 진행 중이다[90]. 이러한 연구들은 정맥내 tissue plasminogen activator 투여를 허용하고 있다.

25 mL 이상의 뇌내출혈 환자들을 대상으로 혈관내 냉각 기법으로 35℃ 상태에서 10일간 저체온요법을 적용한 연구 결과를 보면, 대조군에 비해 뇌내출혈 양 자체에는 변화가 없었으나 혈종 주변 부종(perihematomal edema)의 증가가 훨씬 적었다[15]. 1년 후 이러한 치료를 받은 환자들과 대조군을 비교하였을 때, 생존율과 기능적 회복률 면에서 저체온요법이 더 우월하였다[16]. 하지만 치료 기간 동안 저체온 군에서 오한, 폐렴, 기관절개술 비율이 높았고 입원 기간도 더 길었다. 현재 뇌내출혈 환자들에게 혈관내 냉각을 통해 8일간 35℃ 상태를 유지하고자 하는 2상 임상 연구가 진행 중이다[91].

거미막밑출혈에 의한 뇌압 상승이 쉽게 조절되지 않을 경우, 33-34℃의 상태로 체온을 낮추면 뇌압이 효율적으로 조절될 수 있다[92]. 출혈 후 발생하는 뇌압 상승은 여러 날 지속된다는 속성을 고려할 때, 저체온요법을 2-3일 이상 장기간 유지하는 것이 필요하다[92,93]. 한편, World Federation Neurosurgical Society (WFNS) grade IV-V 및 Fisher grade 3-4의 심한 거미막밑출혈 환자들의 체온을 34℃로 낮춘 채로 48시간 동안 유지하더라도 생존율이나 기능적 회복률이 높아지지는 않는다는 상반된 연구 결과도 있다[94]. 하지만 거미막밑출혈 환자들을 대상으로 저체온요법을 적용한 대규모 연구 결과는 아직까지 보고되지 않았다.

한편 다기관 무작위 대조 연구에서 동맥류 묶음술(clipping) 도중 표면 냉각을 이용하여 심부체온을 33℃로 유지하는 방법이 기능적 회복 면에서 효과를 보여주지 못했고 오히려 저체온요법을 시행받은 환자들에서 수술 후 세균혈증이 더 많이 관찰되었다[95]. 하지만 이 연구는 WFNS grade I-III의 비교적 경미한 환자들만을 대상으로 하였다는 한계점이 있다.

고식적 치료에 반응하지 않는 급성 간부전에 대한 마지막 단계의 치료법은 간이식이다[96]. 하지만 장기 부족 등의 문제로 인하여 실제로 이러한 환자들이 간이식 수술을 받기까지는 최소 수일 이상 소요되는 경우가 많다. 이들이 간이식을 대기하는 동안 사망하는 주요 원인 중 하나는 심한 뇌부종과 이로 인한 뇌압 상승이다[97]. 따라서 수술 대기 상태에서 뇌부종을 적극적으로 치료해야 하며 저체온요법은 이에 효과적이다[98-100]. 기존 연구에 의하면 32-33℃로 체온을 낮추면 거의 대부분의 환자에 있어서 과도하였던 뇌혈류량이 감소하면서 뇌압이 10-30 mmHg 정도 감소한다[98-100]. 하지만 아직까지 이러한 환자들을 대상으로 한 다기관 무작위 대조 연구 결과는 발표되지 않았다.

The American Spinal Injury Association Impairment Scale (AIS) 등급 A의 극심한 척수 손상 환자 14명을 대상으로 한 case series에서, 혈관내 냉각을 이용하여 48시간 동안 33℃ 상태를 유지한 후 1년 경과한 시점에 6명(43%)이 AIS B-E 등급으로 호전되었다[101]. 이러한 수치는 대조군의 호전 빈도인 20%보다 높았기 때문에 저체온요법이 척수 손상 환자의 회복에 효과가 있을 가능성을 시사하였다. 현재 이러한 환자들을 대상으로 한 저체온요법에 대한 전향적 관찰 연구가 진행 중이며(ClinicalTrials.gov number, NCT01739010), 다기관 무작위 대조연구가 계획 중이다[102].

30년 전, Orlowski 등[103]은 발작지속상태(refractory status epilepticus) 환자를 대상으로 심부체온을 30-31℃로 낮추면서 thiopental 투여를 병행하여 경련을 효과적으로 조절하였다. 이후 최근까지 31-35℃로 냉각을 유도하여 1-5일간 적용하는 저체온요법에 대한 소규모 case series들이 보고되었다[104,105]. 현재 성인 경련성 발작지속상태(convulsive status epilepticus) 환자를 대상으로 24시간 동안 32-34℃로 체온을 낮춘 후 3개월째 사망률과 후유증을 비교하고자 하는 무작위 대조 연구가 진행 중이다(ClinicalTrials.gov number, NCT01359332).

폐렴구균에 의한 뇌수막염 동물 모델에서 저체온요법이 심한 뇌수막염에 치료 효과가 있음이 보고된 바 있지만, 이를 뒷받침하는 임상 데이터는 증례보고에 불과하다[106,107]. 최근, 심한 세균성 뇌수막염 환자들을 대상으로 32-34℃의 저체온 상태를 48시간 동안 적용하는 무작위 대조 연구가 시행되었다(ClinicalTrials.gov number, NCT00774631).